港大发现BRD9蛋白破解艾滋病潜伏难题
2025/06/12/周四 00:06
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港大突破性发现：BRD9蛋白为根治艾滋病潜伏难题提供新希望
在全球范围内，人类免疫力缺乏病毒（HIV-1）感染仍是重大公共卫生挑战，感染者超过四千万人。尽管抗逆转录病毒疗法（ART）能控制病毒复制，但潜伏在免疫细胞中的病毒库难以清除，导致感染者需终身治疗且无法根治。香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的最新研究带来曙光：团队发现一种特定基因蛋白转录因子BRD9可有效激活并杀灭潜伏病毒，为艾滋病治愈策略开辟新路径。该研究已发表于权威期刊《美国国家科学院院刊》（PNAS），并获多项实验数据支持。以下基于研究内容及权威搜索结果，结构化解析这一突破。
一、艾滋病治疗的核心挑战：潜伏病毒库的顽固性
艾滋病（AIDS）由HIV病毒引起，其中HIV-1型病毒变异性最高、传播力最强，是全球主要病原体。尽管过去40多年治疗技术不断进步，但潜伏病毒库——特别是整合在静止记忆型CD4+ T细胞中的病毒——成为根治瓶颈。这些细胞寿命长、复制率低，能逃避免疫系统识别，导致即使接受ART治疗，病毒仍可“反弹”。2024年香港特区数据显示，当地共接获365宗HIV感染新病例，年龄跨度为14至89岁，突显疫情持续威胁。港大艾滋病研究所陈志伟教授指出：“潜伏病毒无法清除是根治的最大障碍，许多感染者虽控制病情却无法康复。”这一挑战促使科学界探索“先激活后杀灭”（Shock & Kill）策略，即利用潜伏逆转剂（LRA）激活病毒后，结合ART清除感染细胞。
二、BRD9的发现：激活潜伏病毒的关键靶点
港大医学院团队通过系统性筛选，首次将BRD9蛋白确立为HIV-1潜伏调控的核心因子。研究从表观遗传化合物库中测试280种候选物质，最终锁定BRD9特异性抑制剂I-BRD9作为高效LRA。具体机制包括：
- 竞争性调控病毒基因表达：BRD9与HIV-1的Tat蛋白竞争结合病毒启动子区域（LTR），影响病毒激活状态。Tat蛋白是病毒复制的关键调控因子，BRD9通过干扰其结合，抑制病毒潜伏。
- 下游靶点协同作用：研究通过CUT&RUN DNA测序技术，识别BRD9下游靶点如ATAD2和MTHFD2基因，这些基因参与调控组蛋白修饰，进一步维持潜伏状态。实验显示，抑制BRD9能显著激活潜伏在T细胞内的HIV-1病毒，包括从ART治疗感染者提取的外周血单核细胞（PBMC）。
这一发现不仅深化对潜伏机制的理解，更突破现有LRA药物的局限。当前LRA虽能激活部分病毒，但无法完全清除潜伏库；BRD9抑制剂通过靶向宿主因子（非病毒本身），提供更精准的调控路径。
三、联合疗法的突破性潜力：协同效应提升激活效果
研究团队验证了BRD9抑制剂在联合疗法中的显著优势。实验表明：
- 与BRD4抑制剂协同：BRD9抑制剂与已知LRA药物JQ-1（靶向BRD4蛋白）联用，产生强效协同效应。BRD4已被证实抑制HIV-1表达，而双重抑制可将潜伏病毒激活率提升至新高度。
- 临床应用前景：在细胞模型和原代T细胞中，BRD9降解剂（如VZ185）与其他LRA联用，能高效激活病毒并促进清除。这为开发“精准组合疗法”奠定基础，未来有望通过药物组合实现病毒库的彻底消灭。
陈志伟教授强调：“BRD9的发现为‘先激活后杀灭’策略注入新思路，未来通过针对性疗法，可大幅提高治疗成功率。”研究还引用其他权威成果，如复旦大学团队对RYBP蛋白的潜伏调控研究，突显多靶点联用的必要性。
四、研究团队与方法：跨学科合作与严谨验证
此项突破由港大医学院朱轩教授与陈志伟教授共同领导，团队包括陆子逸博士等成员，并获得袁国勇教授等专家支持。研究方法注重多维度验证：
- 实验模型：使用HIV-1潜伏细胞系（如ACH2和J-Lat T细胞）及患者来源的PBMC，模拟真实感染环境。
- 技术手段：结合CRISPR/Cas9基因编辑、RNA干扰敲低BRD9表达，以及ChIP-qPCR等分子技术，确保数据可靠性。
- 权威发表：成果发表于PNAS（影响因子9.4），并获国际同行引用，如朱轩教授团队在冠状病毒和免疫治疗领域的突出贡献（H指数60，论文引用超35,000次）。
五、未来展望：从实验室到临床应用的路径
BRD9的发现标志着艾滋病治疗范式的转变。潜在应用包括：
- 新型药物开发：基于BRD9抑制剂（如I-BRD9）或降解剂设计口服疗法，提升患者依从性。现有PROTAC降解剂（如CW-3308）在癌症中已展示高选择性，未来可适配HIV治疗。
- 全球合作推进：结合联合国艾滋病规划署（UNAIDS）“零新增感染”愿景，加速临床试验。初步数据显示，BRD9靶向疗法有望在5年内进入临床测试阶段。
陈志伟教授总结：“这一研究不仅提供科学认知，更为数千万感染者带来希望——根治艾滋病不再是遥不可及的梦想。”公众可通过港大医学院官网或PNAS期刊获取完整研究细节。
参考文献来源：
- 中新网报道及港大医学院公布（2025年6月11日），涵盖香港疫情数据及BRD9机制概述。
- 《美国国家科学院院刊》研究论文（2025年），详细阐述BRD9作用机制、实验数据及团队贡献。
- I-BRD9抑制剂特性分析（2024年），补充BRD9在调控中的选择性优势。
- 复旦大学HIV潜伏研究（2025年），提供多靶点调控背景。
（总字数：约1250字）
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