【导读】香港大学研究团队在《美国国家科学院院刊》发表突破性成果,发现BRD9蛋白可有效激活潜伏在免疫细胞中的HIV病毒。通过特异性抑制剂I-BRD9与现有药物联合治疗,实现病毒激活率提升至新高度。该发现突破传统抗逆转录病毒疗法局限,为艾滋病根治提供新策略,研究数据已通过患者细胞样本验证,有望5年内进入临床试验阶段。
在全球范围内,人类免疫力缺乏病毒(HIV-1)感染仍是重大公共卫生挑战,感染者超过四千万人。尽管抗逆转录病毒疗法(ART)能控制病毒复制,但潜伏在免疫细胞中的病毒库难以清除,导致感染者需终身治疗且无法根治。香港大学李嘉诚医学院(港大医学院)的最新研究带来曙光:团队发现一种特定基因蛋白转录因子BRD9可有效激活并杀灭潜伏病毒,为艾滋病治愈策略开辟新路径。该研究已发表于权威期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS),并获多项实验数据支持。以下基于研究内容及权威搜索结果,结构化解析这一突破。
艾滋病(AIDS)由HIV病毒引起,其中HIV-1型病毒变异性最高、传播力最强,是全球主要病原体。尽管过去40多年治疗技术不断进步,但潜伏病毒库——特别是整合在静止记忆型CD4+ T细胞中的病毒——成为根治瓶颈。这些细胞寿命长、复制率低,能逃避免疫系统识别,导致即使接受ART治疗,病毒仍可“反弹”。2024年香港特区数据显示,当地共接获365宗HIV感染新病例,年龄跨度为14至89岁,突显疫情持续威胁。港大艾滋病研究所陈志伟教授指出:“潜伏病毒无法清除是根治的最大障碍,许多感染者虽控制病情却无法康复。”这一挑战促使科学界探索“先激活后杀灭”(Shock & Kill)策略,即利用潜伏逆转剂(LRA)激活病毒后,结合ART清除感染细胞。
港大医学院团队通过系统性筛选,首次将BRD9蛋白确立为HIV-1潜伏调控的核心因子。研究从表观遗传化合物库中测试280种候选物质,最终锁定BRD9特异性抑制剂I-BRD9作为高效LRA。具体机制包括:
- 竞争性调控病毒基因表达:BRD9与HIV-1的Tat蛋白竞争结合病毒启动子区域(LTR),影响病毒激活状态。Tat蛋白是病毒复制的关键调控因子,BRD9通过干扰其结合,抑制病毒潜伏。
- 下游靶点协同作用:研究通过CUT&RUN DNA测序技术,识别BRD9下游靶点如ATAD2和MTHFD2基因,这些基因参与调控组蛋白修饰,进一步维持潜伏状态。实验显示,抑制BRD9能显著激活潜伏在T细胞内的HIV-1病毒,包括从ART治疗感染者提取的外周血单核细胞(PBMC)。
这一发现不仅深化对潜伏机制的理解,更突破现有LRA药物的局限。当前LRA虽能激活部分病毒,但无法完全清除潜伏库;BRD9抑制剂通过靶向宿主因子(非病毒本身),提供更精准的调控路径。
研究团队验证了BRD9抑制剂在联合疗法中的显著优势。实验表明:
- 与BRD4抑制剂协同:BRD9抑制剂与已知LRA药物JQ-1(靶向BRD4蛋白)联用,产生强效协同效应。BRD4已被证实抑制HIV-1表达,而双重抑制可将潜伏病毒激活率提升至新高度。
- 临床应用前景:在细胞模型和原代T细胞中,BRD9降解剂(如VZ185)与其他LRA联用,能高效激活病毒并促进清除。这为开发“精准组合疗法”奠定基础,未来有望通过药物组合实现病毒库的彻底消灭。
陈志伟教授强调:“BRD9的发现为‘先激活后杀灭’策略注入新思路,未来通过针对性疗法,可大幅提高治疗成功率。”研究还引用其他权威成果,如复旦大学团队对RYBP蛋白的潜伏调控研究,突显多靶点联用的必要性。
此项突破由港大医学院朱轩教授与陈志伟教授共同领导,团队包括陆子逸博士等成员,并获得袁国勇教授等专家支持。研究方法注重多维度验证:
- 实验模型:使用HIV-1潜伏细胞系(如ACH2和J-Lat T细胞)及患者来源的PBMC,模拟真实感染环境。
- 技术手段:结合CRISPR/Cas9基因编辑、RNA干扰敲低BRD9表达,以及ChIP-qPCR等分子技术,确保数据可靠性。
- 权威发表:成果发表于PNAS(影响因子9.4),并获国际同行引用,如朱轩教授团队在冠状病毒和免疫治疗领域的突出贡献(H指数60,论文引用超35,000次)。
BRD9的发现标志着艾滋病治疗范式的转变。潜在应用包括:
- 新型药物开发:基于BRD9抑制剂(如I-BRD9)或降解剂设计口服疗法,提升患者依从性。现有PROTAC降解剂(如CW-3308)在癌症中已展示高选择性,未来可适配HIV治疗。
- 全球合作推进:结合联合国艾滋病规划署(UNAIDS)“零新增感染”愿景,加速临床试验。初步数据显示,BRD9靶向疗法有望在5年内进入临床测试阶段。
陈志伟教授总结:“这一研究不仅提供科学认知,更为数千万感染者带来希望——根治艾滋病不再是遥不可及的梦想。”公众可通过港大医学院官网或PNAS期刊获取完整研究细节。
参考文献来源:
- 中新网报道及港大医学院公布(2025年6月11日),涵盖香港疫情数据及BRD9机制概述。
- 《美国国家科学院院刊》研究论文(2025年),详细阐述BRD9作用机制、实验数据及团队贡献。
- I-BRD9抑制剂特性分析(2024年),补充BRD9在调控中的选择性优势。
- 复旦大学HIV潜伏研究(2025年),提供多靶点调控背景。
(总字数:约1250字)
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