港大揭示VPS72基因双重促癌机制及治疗新策略
2025/06/02/周一 00:02
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肝癌表观遗传与代谢调控新机制：港大团队揭示VPS72基因双重作用
一、肝癌治疗困境与突破
全球肝癌负担：据世界卫生组织（WHO）2022年数据显示，肝癌是全球第六大常见癌症，年新增病例超90万例，且为第三大癌症死亡原因（WHO, 2022）。而肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的75%-85%，晚期患者五年生存率不足12%。
现有治疗瓶颈：传统化疗与靶向药物（如索拉非尼）对晚期HCC疗效有限，患者易产生耐药性（《柳叶刀肿瘤学》2023年综述）。因此，解析肿瘤生长机制、开发新靶点成为研究重点。
二、VPS72基因的致癌双机制
香港大学张江文教授团队通过分析TCGA肝癌数据库中数千例患者样本，首次揭示VPS72基因扩增存在于53%肝癌病例，且与患者生存率降低显著相关（p<0.001）。其双重作用机制如下：
1. 表观遗传调控：基因沉默的推手
| 机制层级 | 作用路径 | 生物学影响 |
|---|---|---|
| DNA包装 | VPS72通过调控组蛋白H2A.Z，改变染色质空间结构 | 关键区域可及性下降 |
| 基因沉默 | 在ATF3启动子区添加H2A.Z标记，抑制转录活性 | 肿瘤抑制基因ATF3表达量降低85% |
| 通路激活 | 解除ATF3对mTORC1的抑制作用 | 促癌通路活性提升3.2倍 |
图1：VPS72通过表观遗传机制调控基因表达（来源：研究论文配图）
2. 脂肪代谢异常：癌细胞的能量工厂
- 合成增强：激活SREBP通路，使脂肪酸合成酶（FASN）表达量增加2.8倍
- 脂滴累积：肝癌细胞脂质含量较正常肝细胞高4.7倍（p<0.01）
- 恶性循环：脂肪氧化提供ATP，同时生成促炎介质加速肿瘤生长
三、治疗策略新方向
基于该发现，研究团队提出两大治疗路径：
1. 靶向VPS72-H2A.Z相互作用
开发特异性抑制剂阻断：
- 组蛋白伴侣复合体形成
- H2A.Z异常沉积
- 表观遗传重编程
2. 联合mTORC1抑制剂
| 现有药物 | 作用机制 | 临床试验阶段 |
|---|---|---|
| 依维莫司 | mTORC1变构抑制剂 | III期肝癌试验中（NCT01035229） |
| Temsirolimus | 雷帕霉素类似物 | 已获批肾癌，肝癌适应症探索中 |
动物实验显示：联合用药组肿瘤体积较单药组缩小62%（p<0.005），且未增加毒性。
四、研究意义与未来展望
理论突破
- 首次证实表观遗传与代谢调控的协同致癌机制
- 推翻传统"基因突变中心论"，提出"表观-代谢网络"模型
临床价值
- 建立VPS72基因扩增作为预后生物标志物（AUC=0.87）
- 为晚期HCC提供个性化治疗新方案
研究通讯作者张江文教授指出："这项发现为代谢异常驱动的癌症开辟了全新治疗维度，我们正与药企合作开发特异性VPS72抑制剂，预计2年内进入临床前试验。"
参考文献
1. 研究论文：Advanced Science, 2024. DOI: 10.1002/advs.202411368
2. WHO肝癌统计报告, 2022
3. mTOR抑制剂临床研究进展. Lancet Oncol. 2023;24(3):e102-e113
注：本文数据均来自已发表的权威研究，治疗策略尚处实验室阶段，临床应用需进一步验证。
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