【导读】香港大学研究团队发现VPS72基因在53%肝癌病例中存在扩增,通过表观遗传调控(抑制ATF3基因)和脂肪代谢异常(激活SREBP通路)双重机制驱动肝癌进展。研究提出靶向VPS72-H2A.Z相互作用联合mTORC1抑制剂的治疗策略,动物实验显示肿瘤体积缩小62%。该发现为肝癌治疗提供新靶点,相关抑制剂预计2年内进入临床前试验。
全球肝癌负担:据世界卫生组织(WHO)2022年数据显示,肝癌是全球第六大常见癌症,年新增病例超90万例,且为第三大癌症死亡原因(WHO, 2022)。而肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75%-85%,晚期患者五年生存率不足12%。
现有治疗瓶颈:传统化疗与靶向药物(如索拉非尼)对晚期HCC疗效有限,患者易产生耐药性(《柳叶刀肿瘤学》2023年综述)。因此,解析肿瘤生长机制、开发新靶点成为研究重点。
香港大学张江文教授团队通过分析TCGA肝癌数据库中数千例患者样本,首次揭示VPS72基因扩增存在于53%肝癌病例,且与患者生存率降低显著相关(p<0.001)。其双重作用机制如下:
机制层级 | 作用路径 | 生物学影响 |
---|---|---|
DNA包装 | VPS72通过调控组蛋白H2A.Z,改变染色质空间结构 | 关键区域可及性下降 |
基因沉默 | 在ATF3启动子区添加H2A.Z标记,抑制转录活性 | 肿瘤抑制基因ATF3表达量降低85% |
通路激活 | 解除ATF3对mTORC1的抑制作用 | 促癌通路活性提升3.2倍 |
图1:VPS72通过表观遗传机制调控基因表达(来源:研究论文配图)
基于该发现,研究团队提出两大治疗路径:
开发特异性抑制剂阻断:
- 组蛋白伴侣复合体形成
- H2A.Z异常沉积
- 表观遗传重编程
现有药物 | 作用机制 | 临床试验阶段 |
---|---|---|
依维莫司 | mTORC1变构抑制剂 | III期肝癌试验中(NCT01035229) |
Temsirolimus | 雷帕霉素类似物 | 已获批肾癌,肝癌适应症探索中 |
动物实验显示:联合用药组肿瘤体积较单药组缩小62%(p<0.005),且未增加毒性。
研究通讯作者张江文教授指出:"这项发现为代谢异常驱动的癌症开辟了全新治疗维度,我们正与药企合作开发特异性VPS72抑制剂,预计2年内进入临床前试验。"
参考文献
1. 研究论文:Advanced Science, 2024. DOI: 10.1002/advs.202411368
2. WHO肝癌统计报告, 2022
3. mTOR抑制剂临床研究进展. Lancet Oncol. 2023;24(3):e102-e113
注:本文数据均来自已发表的权威研究,治疗策略尚处实验室阶段,临床应用需进一步验证。
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