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港大揭示VPS72基因双重促癌机制及治疗新策略

  • 2025年06月02日 00:02
  • 来源:香港大学官网
  • 点击:10 次
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【导读】香港大学研究团队发现VPS72基因在53%肝癌病例中存在扩增,通过表观遗传调控(抑制ATF3基因)和脂肪代谢异常(激活SREBP通路)双重机制驱动肝癌进展。研究提出靶向VPS72-H2A.Z相互作用联合mTORC1抑制剂的治疗策略,动物实验显示肿瘤体积缩小62%。该发现为肝癌治疗提供新靶点,相关抑制剂预计2年内进入临床前试验。
            

肝癌表观遗传与代谢调控新机制:港大团队揭示VPS72基因双重作用


一、肝癌治疗困境与突破

全球肝癌负担:据世界卫生组织(WHO)2022年数据显示,肝癌是全球第六大常见癌症,年新增病例超90万例,且为第三大癌症死亡原因(WHO, 2022)。而肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的75%-85%,晚期患者五年生存率不足12%。

现有治疗瓶颈:传统化疗与靶向药物(如索拉非尼)对晚期HCC疗效有限,患者易产生耐药性(《柳叶刀肿瘤学》2023年综述)。因此,解析肿瘤生长机制、开发新靶点成为研究重点。


二、VPS72基因的致癌双机制

香港大学张江文教授团队通过分析TCGA肝癌数据库中数千例患者样本,首次揭示VPS72基因扩增存在于53%肝癌病例,且与患者生存率降低显著相关(p<0.001)。其双重作用机制如下:

1. 表观遗传调控:基因沉默的推手

机制层级 作用路径 生物学影响
DNA包装 VPS72通过调控组蛋白H2A.Z,改变染色质空间结构 关键区域可及性下降
基因沉默 在ATF3启动子区添加H2A.Z标记,抑制转录活性 肿瘤抑制基因ATF3表达量降低85%
通路激活 解除ATF3对mTORC1的抑制作用 促癌通路活性提升3.2倍


图1:VPS72通过表观遗传机制调控基因表达(来源:研究论文配图)

2. 脂肪代谢异常:癌细胞的能量工厂

  • 合成增强:激活SREBP通路,使脂肪酸合成酶(FASN)表达量增加2.8倍
  • 脂滴累积:肝癌细胞脂质含量较正常肝细胞高4.7倍(p<0.01)
  • 恶性循环:脂肪氧化提供ATP,同时生成促炎介质加速肿瘤生长

三、治疗策略新方向

基于该发现,研究团队提出两大治疗路径:

1. 靶向VPS72-H2A.Z相互作用

开发特异性抑制剂阻断:
- 组蛋白伴侣复合体形成
- H2A.Z异常沉积
- 表观遗传重编程

2. 联合mTORC1抑制剂

现有药物 作用机制 临床试验阶段
依维莫司 mTORC1变构抑制剂 III期肝癌试验中(NCT01035229)
Temsirolimus 雷帕霉素类似物 已获批肾癌,肝癌适应症探索中

动物实验显示:联合用药组肿瘤体积较单药组缩小62%(p<0.005),且未增加毒性。


四、研究意义与未来展望

理论突破

  • 首次证实表观遗传与代谢调控的协同致癌机制
  • 推翻传统"基因突变中心论",提出"表观-代谢网络"模型

临床价值

  • 建立VPS72基因扩增作为预后生物标志物(AUC=0.87)
  • 为晚期HCC提供个性化治疗新方案

研究通讯作者张江文教授指出:"这项发现为代谢异常驱动的癌症开辟了全新治疗维度,我们正与药企合作开发特异性VPS72抑制剂,预计2年内进入临床前试验。"


参考文献
1. 研究论文:Advanced Science, 2024. DOI: 10.1002/advs.202411368
2. WHO肝癌统计报告, 2022
3. mTOR抑制剂临床研究进展. Lancet Oncol. 2023;24(3):e102-e113

注:本文数据均来自已发表的权威研究,治疗策略尚处实验室阶段,临床应用需进一步验证。

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